Trúng Máu Độc Đắc kể về Katie (Awkwafina), một cô gái mới chuyển đến Los Angeles và tình cờ trúng số độc đắc. Tuy nhiên, việc nhận giải thưởng không hề đơn giản. Katie phải hợp tác với Noel (John Cena), một người bảo vệ giải thưởng nghiệp dư, để sống sót đến cuối ngày và nhận được số tiền khổng lồ. Trên hành trình đầy nguy hiểm này, Katie và Noel phải đối mặt với Louis Lewis (Simu Liu), một đối thủ của Noel, cũng muốn đưa Katie đến cuối ngày để nhận hoa hồng bảo vệ kếch xù.